Er wurde am 12. Dezember 1805 in Thetford, Vermont geboren. Nach verschiedenen kaufmännischen Berufen machte er sich als 30jähriger mit einer Dampfschifflinie in New York selbstständig, gründete 1841 in Albany ein Transportgeschäft und eröffnete knapp ein Jahr später, mit zwei Partnern, eine Postlinie zwischen Albany und Buffalo (New York). Wells saß anfänglich selbst im Sattel oder auf dem Kutschbock. Als schnellste Transportgesellschaft, weit und breit gerühmt, zuverlässiger Lieferant von frischen Früchten, Fischen und Austern für Buffalo, trat Wells 1842 erstmals in Konkurrenz zur regierungsamtlichen US- Post. Als Wells sich 1845 von seinem Partner löste, hatte er einen hervorragenden Namen im Frachtgeschäft. Mit seinem neuen Partner William Fargo baute er ein Unternehmen auf, das bald einen ausgezeichneten Ruf besaß. Henry Wells starb 1878 in Schottland. Er hatte den Firmensitz in San Francisco nur ein einziges Mal besucht.